วุฒิพงษ์และสถาบันสหสวรรษได้ต่อสู้ทางการเมืองร่วมกับประชาชนคนไทยมาเป็นระยะเวลายาวนาน เพื่อการคัดค้านและขัดขวางนโยบายที่เอาเปรียบประชาชนของรัฐบาลชุดต่างๆ โดยปล่อยให้กลุ่มธุรกิจใหญ่ที่ผูกโยงกับอำนาจรัฐ เข้ามากอบโกยและหาผลประโยชน์จากประชาชนและผู้บริโภคอย่างไม่เป็นธรรม การต่อสู้ทางการเมืองของวุฒิพงษ์ มิได้เกิดจากการฝักใฝ่พรรคการเมือง หรือกลุ่มการเมืองฝ่ายใดฝ่ายหนึ่ง ซึ่งจะเห็นได้จากที่ได้เคยต่อสู้กับทั้งรัฐบาลความหวังใหม่ (2540) รัฐบาลประชาธิปัตย์ (2542-43) และได้ร่วมต่อสู้เพื่อล้มระบอบทักษิณของรัฐบาลไทยรักไทย (2548-49)

รูปแบบของการเคลื่อนไหวทางการเมืองของวุฒิพงษ์ นั้นมีหลากหลายนับตั้งแต่การขึ้นปราศรัย บรรยาย ให้ความเห็นผ่านสื่อมวลชน จัดเสาวนาประชาชน จัดทำใบปลิว พิมพ์หนังสือ และผลิตซีดี อย่างไรก็ตาม สิ่งหนึ่งที่ปรากฏเด่นชัดและคงเส้นคงวาในการแสดงความคิดเห็นสาธารณะก็คือ วุฒิพงษ์จะมิได้เพียงแค่วิพากษ์วิจารณ์เท่านั้นแต่จะเสนอแนวทางออกสำหรับบ้านเมืองอยู่เสมอ

เขาได้เขียนหนังสือชื่อ "คู่มือทรราช" ในปี พ.ศ. 2543 ที่พูดถึงนักการเมืองทรราช คอร์รัปชั่น ซึ่งต่อมาหนังสือเล่มนี้ได้ถูกอ้างอิงถึงในช่วงวิกฤตการการเมืองไทยในปี พ.ศ. 2548 ด้วย[1]

เขาได้ขึ้นเวทีปราศรัยของทางกลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย ในการชุมนุมเมื่อต้นปี พ.ศ. 2549 ซึ่งในระหว่างนี้ยังเป็นพิธีกรในรายการเสวนาทางการเมืองด้วยตนเอง ที่ห้องประชุมจุมภฏ – พันธุ์ทิพย์ คณะรัฐศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย โดยมีการถ่ายทอดสดทางช่องนิวส์วัน

นอกจากนี้แล้วยังเคยสมัครเลือกตั้งเป็นผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร เมื่อวันที่ 29 สิงหาคม พ.ศ. 2547 ด้วย โดยได้หมายเลข 12 ได้รับการสนับสนุนจาก นพ.เสม พริ้งพวงแก้ว และ นพ.ประเวศ วะสี 2 ราษฎรอาวุโส แต่ไม่ได้รับการเลือก

เขาเคยร่วมลงนามทูลเกล้าฯ ถวายฎีกาขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน เมื่อวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2549 โดยอ้างอิงความตามมาตรา 7 ของรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2540[2]

กรณีความขัดแย้งกับ พล.อ.สพรั่ง กัลยาณมิตร

ในระหว่างการดำรงตำแหน่งสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาตินั้นเขาเป็นผู้คัดค้านการอนุมัติงบ 800 ล้านบาทของบริษัท ทีโอที จำกัด (มหาชน) ให้กองทัพ และการอนุมัติงบประมาณเกินความจำเป็นให้ตนเองพวกพ้อง ทำให้เป็นที่วิพากวิจารณ์กันอย่างมากถึงความเหมาะสม ซึ่งนำมาซึ่งความขัดแย้งกับ พล.อ.สพรั่ง กัลยาณมิตรที่ได้รับแต่งตั้งให้เป็นประธานบอร์ดของบริษัท ทีโอที จำกัด (มหาชน) ซึ่งวุฒิพงษ์ได้กล่าวเพียงสั้น ๆ ว่า "หากบอร์ดทีโอทีไม่ให้ทำงานก็พร้อม และไม่รู้สึกหนักใจอะไร เพราะได้ทำงานอย่างเต็มที่ เมื่อสู้กับอำนาจไม่ได้ ก็ต้องเป็นอย่างนี้"[3]

ซึ่งในเรื่องนี้ ทำให้ต่อมา นายสนธิ ลิ้มทองกุล แกนนำของทางกลุ่มพันธมิตรฯได้ออกมาโจมตีวุฒิพงษ์ด้วย [4]